0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Лечение астмы на генетическом уровне

Лечение астмы на генетическом уровне

Опубликовано Редакция в 12/06/10 • Категории Педиатрия

Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). IL-4, IL-13 экспрессируются Th-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. IL-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRI β, ADRβ2). IL-4Rα — альфа цепь рецептора IL-4. Mitsuyasu et al. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTH2, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T>C и -129C>A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th17 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th17 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Читать еще:  Какие анализы сдают «на рак»: лабораторная диагностика онкологических заболеваний

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сардарян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-GSTM1‑ повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом II по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

  • локусы 2 pter*
  • 2q6 (реакция на домашних клещей)
  • 2q33 (CD28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
  • 3p24.2-p22 (С-С рецептор хемокина)*
  • 4q35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
  • 5q15 (ген не идентифицирован)
  • 5q23-q33 (IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; глюкокортикоидный рецептор)**
  • 5q31 (гены регуляции IgE). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических b2 рецепторов
  • 6p21.1-p23 (HLA, фактор некроза опухолей α)*
  • 7р15.2 (Т-клеточный рецептор G, IL-6)*
  • 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
  • 11р15 (ген не идентифицирован)
  • 11q13 (ген b-цепи высоко аффинного IgE рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
  • 12q (синтаза оксида азота)
  • 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон γ; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; β субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
  • 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
  • 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
  • 17p11.1-q11.2 (хемокиновый кластер)
  • 19q13 (CD22)
  • 21q21 (ген не идентифицирован)
  • Xq28/Yq28 (рецептор IL-9)

* — общие гены с атопией; ** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Будчанов Юрий Иванович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии.

1. Burr M., Merrett T., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997. — v. 27. — Р. 1247-1252.

2. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.

3. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние. // Вестник ВОГиС, 2006. — Том 10. — № 3 — С. 492-503.

4. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р. 119-120.

5. Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.

6. Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTH2 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р. 338-346.

7. Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms. // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р. 1828-1836.

8. Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.

9. Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р. 821-852.

10. Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р. 135.

11. Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р. 795-801.

12. Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р. 426-430.

Читать еще:  Что делать если оторвалась родинка?

13. Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // http://biotechcentersa.org/asthma-genetics/.

14. Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р. 36-44.

15. Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.

16. Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р. 775-782.

17. Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р. 283-287.

JMedic.ru

Бронхиальная астма – мультифакторальная болезнь. Это означает, что предрасположенность к ней передается по наследству, сам же недуг развивается в силу воздействия на человека целого ряда внешних факторов. Означает ли это, что у ребенка, родители которого страдают аллергическими заболеваниями, тоже будет аллергия?

Передается ли астма по наследству?

Многие ошибочно считают, что бронхиальная астма – наследственная болезнь. На самом деле это не совсем так. Обусловленное генными мутациями заболевание в большинстве начинается у людей независимо от того, какие факторы окружающей среды на них воздействуют. Для того же, чтобы развилась бронхиальная астма, полигенное мультифакториальное заболевание, необходимо совпадение двух условий:

  • наследственная предрасположенность к недугу;
  • влияние патогенных внешних факторов.

Для определения риска развития бронхиальной астмы у детей ученые проводят генетические и статистические исследования.

Так, статистика говорит следующее:

  1. У ребенка, родители которого не являются астматиками или аллергиками, риск развития бронхиальной астмы – около 10%.
  2. Если один из родителей страдает той или иной атопией, риск увеличивается до 20%, если оба родителя – до 35%.
  3. Если оба родителя – аллергики, а у одного из них астма, с вероятностью 42 % ребенок унаследует предрасположенность к этому заболеванию.
  4. У супругов-астматиков в 75% случаев рождается ребенок, у которого астма развивается в возрасте до 7 лет.

Генетикам удалось выяснить, что за развитие атопии (атопической бронхиальной астмы) отвечают более чем 50 генов, находящихся в 5-ой и 11-ой хромосомах. Они отвечают за независимые компоненты болезни, а именно выработку специфических Е-антител, возникновения атопии, бронхиальную гиперреактивность.

Этим объясняется сложность фенотипирования заболевания:

  • астма проявляется в детском или уже взрослом возрасте (если женщина или мужчина заболевают после 60-ти лет, это не означает отсутствие у них предрасположенности);
  • астма может быть атопической и неатопической, то есть возникать вследствие инфекции, воздействия холодного воздуха, физического перенапряжения, ожирения, лечения ацетилсалициловой кислотой и др.;
  • особенности протекания болезни, острота приступов, продолжительность ремиссии, ответ на терапию у всех больных различные.

Означает ли, что человек с предрасположенностью к атопии обязательно заболеет бронхиальной астмой?

Исследования, проводимые на однояйцевых близнецах еще в 1982 году, выявили, что в паре с высоким риском развития недуга более чем в 80% случаев заболевает только один из близнецов. Получается, что болезнь возникает из-за:

  • генетической предрасположенности;
  • особенностей внутриутробного развития (например, повышают риск развития бронхиальной астмы у детей вирусные болезни у их матерей незадолго до или во время беременности);
  • воздействия определенных факторов окружающей среды.

Последние делятся на пять групп:

  1. Инфекционные (бактерии, вирусы, грибы).
  2. Аллергические (растения, животные, насекомые, пыль, лекарства, производственные факторы, пары кислот, дым, прочее).
  3. Физические (физическое перенапряжение, хроническая усталость, прочее).
  4. Погодные (колебания температур, влажности, атмосферного давления, прочее).
  5. Нервно-психологические (заболевания ЦНС, стрессы, прочее).

Обязательно ли случится болезнь в случае предрасположенности?

Родители ребенка с предрасположенностью к бронхиальной астме должны понимать, что создав определенные условия, они могут предупредить у него эту болезнь.

В первую очередь, еще на стадии планирования беременности или уже в ее период необходимо выяснить, есть ли у него в роду астматики или аллергики с одной или обеих сторон. Тогда родители смогут оценить риски и осознать, какие меры профилактики им необходимо предпринять.

Этой профилактикой является:

  1. Правильное питание.
    Во время беременности будущая мать ребенка, у которого может развиться астма, должна придерживаться правильного диетического питания. Во-первых, из рациона должны быть исключены продукты, на которые возможна аллергическая реакция (экзотические фрукты, некоторые виды мяса, мясные бульоны, колбасы и копчености, шоколад, прочее), а также любые генетически модифицированные продукты, трансжиры, синтетические добавки. Во-вторых, свежие и натуральные продукты должны проходить щадящую термическую обработку – их нужно варить, тушить, запекать, готовить на пару, но ни в коем случае не жарить (при жарке выделяются экстрактивные вещества, способные спровоцировать аллергию и бронхиальную астму).
    Подобное питание должно сохраняться и в период грудного вскармливания. В рацион кормящей материи, а после 6 месяцев и в рацион ребенка, продукты-аллергены должны вводиться с большой осторожностью и только в случае крайней необходимости.
    Необходимо отметить, что правильно организованное грудное вскармливание само по себе уже является профилактикой бронхиальной астмы. Желательно сохранить его на 12-24 месяца.
  2. Воздержание от контакта с бытовыми аллергенами.
    Все в доме у ребенка, который может заболеть астмой, должно быть гипоаллергенным: постельное белье, одежда, бытовая химия, игрушки, прочее.
  3. Чистота.
    Бороться с пылью помогают регулярные уборки пылесосом и влажные уборки. В интерьере должно быть как можно меньше поглощающих пыль элементов: ковров, плотных штор, накидок на мебель, мягких игрушек. Книги должны храниться исключительно в закрытых шкафах.
  4. Отказ от курения.
    Родители должны побороть пагубную привычку, чтобы ребенок не вдыхал табачный дым пассивно.
  5. Отсутствие домашних животных.
    Не только их шерсть, но и слюна, ороговевшие частички кожи – это сильные аллергены.
  6. Прием медикаментов только по назначению врача.
    Риск возникновения аллергии и бронхиальной астмы возрастает у детей, которые в первые годы жизни часто проходили антибактериальную терапию.
  7. Укрепление иммунитета.
Читать еще:  Что нельзя есть при миоме матки

Чтобы исключить инфекционный фактор развития бронхиальной астмы, необходимо увеличить сопротивляемость организма ребенка к инфекционным заболеваниям. Для этого ему необходимы правильное, витаминизированное питание, закаливание, занятия спортом.

Если ребенок с детства привыкнет жить по указанным выше правилам, они станут привычкой и сохранятся и во взрослой жизни. Возможно, это поможет ему не заболеть астмой.

Видео: «Бронхиальная астма. Что делать, чтобы дышать?»

Генная сеть бронхиальной астмы

Учитывая сложность патогенеза заболевания, логично предполагать, что генная сеть БА достаточно сложная и содержит много генов- кандидатов. Действительно, общегеномный генетический скрининг позволил обнаружить на 10 различных хромосомах 15 локусов, ассо­циированных с БА (рис.

Дальнейший анализ показал, что в патогенезе БА принимают учас­тие много разных функционально взаимосвязанных генов (генных

сетей), включающие как главные, ключевые гены, так и гены-моди­фикаторы, фенотипический эффект которых зависит от факторов вне­шней среды, таких как аллергены, инфекционные агенты, поллютан­ты, неблагоприятные метеорологические условия и пр. Наибольшее значение в формировании БА, безусловно, принадлежит различным аллергенам. Основные генные сети, определяющие наследственную предрасположенность и особенности этиопатогенеза БА, представле­ны на рисунке 6.1.3.

Число генов-кандидатов БА постоянно увеличивается и по не­которым данным составляет около 100. При этом выявлены значи­тельные межпопуляционные различия многих ассоциаций, а данные разных лабораторий даже одной страны часто не совпадают. Мож­но ожидать, что их наиболее полный и достоверный набор появит­ся уже в скором будущем, когда будет завершена Международная программа «GABRIEL», целью которой является полногеномный скрининг генов-кандидатов БА. С этой целью будет применен метод общегеномного скрининга ассоциаций (Genome Wide Association Studies — GWAS), основанный на использовании программы HapMap в сочетании с техникой биочипов высокого разрешения. Метод позволяет одновременно выявлять все однонуклеотидные за­мены (SNP), достоверно сцепленные с заболеванием. Зная точное положение каждого SNP на физической карте гаплоидного генома, можно идентифицировать все кандидатные гены и все локусы, со­держащие аллельные SNP-варианты, ассоциированные с болезнью [558].

В настоящее время установлена ассоциация атопической БА, по крайней мере, с 35 различными генами, которые условно можно под­разделить на 5 групп (табл. 6.1.1).

1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммун­ного ответа (гены цитокинов главного комплекса гистосовмести­мости).

2. Гены медиаторов воспаления.

3. Гены рецепторов медиаторов и факторов гуморального иммунитета.

4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул (гены факторов транс­крипции).

5. Гены системы детоксикации, деградации и выведения из организма многочисленных ксенобиотиков, в том числе экзогенных аллерге­нов, а также эндотоксинов, провоцирующих патологический им­мунный ответ (гены метаболизма).

Рассмотрим подробнее некоторые уже известные маркерные гены и их аллельные варианты, определяющие наследственную предраспо­ложенность к БА.

Лечение астмы на генетическом уровне

Факторы транскрипции, крохотные белки, которые «включают» и «выключают» гены в клеточных ядрах, до последнего времени считались недосягаемыми молекулярными мишенями для лекарств. Однако исследователи Медицинского центра детской больницы Цинциннати обнаружили низкомолекулярное соединение RCM-1, которое успешно блокирует фактор транскрипции FOXM1 с его провоспалительной активностью и гиперсекретированием слизи при астме, останавливая длинную цепь провоспалительных процессов, которые он запускает в дыхательных путях астматика.

«Обычно мишенями для лекарств становятся рецепторы на поверхности клеток, до которых легко добраться, – говорит руководитель исследования Владимир Калиниченко, врач, доктор наук, сотрудник отделения пульмональной биологии Медицинского центра в Цинциннати. – Факторы транскрипции «сидят» в клеточных ядрах, и дотянуться до них очень сложно. RCM-1 не дает FOXM1 проникать в ядра клеток путем активации клеточного механизма протеасом – ферментов, которые расщепляют фактор транскрипции. Наша работа доказывает, что этот способ очень эффективен для уменьшения воспалительных процессов в легких и снижения выработки бокаловидных клеток, отвечающих за образование мокроты».

Лекарство нового типа

Сосредоточив исследовательскую работу своей лаборатории на FOXM1, который, помимо прочего, играет ключевую роль в развитии рака легких, группа Калиниченко стала целенаправленно искать вещества, способные воздействовать на этот фактор транскрипции, чтобы помешать ему активировать провоспалительные молекулы, повышающие выработку бокаловидных клеток. В ходе компьютерного сканирования 50 тысяч низкомолекулярных веществ, хранящихся в Центре изучения генома Университета Цинциннати, ученые обнаружили RCM-1.

Исследователи называют свое вещество новым средством для лечения тяжелой астмы, муковисцидоза и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – тяжелых заболеваний, связанных с воспалительными процессами в легких и избыточным выделением мокроты. По словам Калиниченко, необходимость исследования вызвана потребностью в более эффективных способах терапии изнуряющих легочных заболеваний. Существующие методы лечения астмы направлены на снижение воспалительных процессов в легких и дыхательных путях.

Препараты, способные напрямую воздействовать на генные регуляторные сети, запускающие эти воспалительные процессы, могут гораздо эффективнее замедлять или вообще останавливать развитие болезни.

Обнаружив RCM-1, группа протестировала его на культивированных эпителиальных клетках дыхательных путей человека и мышиных моделях астмы (путем инъекции в брюшинные полости животных). Мыши были либо сенсибилизированы аллергенами клещей домашней пыли, либо получили провоспалительную молекулу интерлейкин 13, которая стимулирует выработку мокроты при заболеваниях дыхательных путей.

Изучение под микроскопом показало, что RMC-1 препятствует проникновению FOXM1 в ядра культивированных эпителиальных клеток дыхательных путей человека и дыхательных путей мышей, чувствительных к аллергенам. Помимо этого, вещество снижает спровоцированную аллергеном гиперреактивность дыхательных путей, уменьшает воспалительные процессы в легких и улучшает легочную функцию у мышей, сенсибилизированных к аллергенам клещей домашней пыли. RMC-1 также мешает интерлейкину 13 вызывать разрастание бокаловидных клеток у мышей, получивших провоспалительную молекулу интраназально.

Исследователи уже подали заявку на патент на RCM-1. Но, прежде чем вещество дойдет до клинических испытаний, ученым, по словам Калиниченко, предстоит изучить его действие на более сложных экспериментальных моделях респираторных заболеваний. Это поможет решить такие проблемы, как дозировка, токсичность, оптимальные способы доставки лекарства в организм и т. д.

В дальнейшем ученые хотят доработать химическую структуру RCM-1, чтобы сделать вещество более эффективным и усовершенствовать способы его доставки, в том числе выяснить, можно ли поместить его в наночастицы для внутривенного введения.

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:

Adblock
detector