0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Содержание

Внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ

Новости

Приглашаем врачей, чья деятельность связана с онкоурологией, к активному сотрудничеству.

Современные представления о механизмах БЦЖ-иммунотерапии

Несмотря на то, что A. Morales et al. впервые показали эффективность БЦЖ-вакцины в лечении больных НМИ РМП еще в 1976 году, более сорока лет препарат широко применяется в клинической практике, точные механизмы противоопухолевого действия вакцины оставались неизученными. Снова интерес к выявлению механизма действия возник в последние годы, на фоне разработки и активного применения иммуноонкологических препаратов (чекпойнт-ингибиторов, или ингибиторов контрольных точек иммунитета). В настоящее время проводится изучение эффективности комбинации стандартной БЦЖ-терапии и чекпойнт-ингибиторов.

От 20 до 25 % случаев впервые установленного рака мочевого пузыря (РМП) представлены мышечно-инвазивными формами, принадлежащими к различным молекулярным подтипам рака [[i]]. Мышечно-инвазивный РМП характеризуется плохим прогнозом заболевания, выявляется на стадии Т2 и выше – локализованной, местно-распространенной и метастатической формы болезни. До недавнего времени единственными возможными опциями лечения были радикальное хирургическое вмешательство и химиотерапия, новым подходом с 2017 года стала иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунитета, позволившая улучшить результаты лечения.

В 75 – 80% случаев у пациентов выявляют немышечно-инвазивные формы РМП (НМИ РМП) на стадии Ta, T1 и Tis, для которых радикальным методом лечения является трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря. Для больных НМИ РМП характерен хороший прогноз, по сравнению с МИ РМП, однако существенным недостатком является неудовлетворительная частота рецидивов заболевания (до 31-78%) и прогрессирования до МИ формы (от 1 до 45 %) в течение пяти лет после ТУР. Установлено, что риск рецидива и прогрессирования НМИ РМП зависит от многих факторов — гистологической градации и размеров опухоли, стадии процесса и количества опухолевых узлов, частоты рецидивов, наличия carcinoma in situ (CIS). Экспертная группа EORTC разработала и валидировала специальную номограмму вероятности риска для больных, получивших ТУР [[ii]]. Внутрипузырная иммунотерапия препаратом БЦЖ является золотым стандартом адъювантной терапии для больных НМИ РМП с высоким риском прогрессирования, а также рекомендована для больных НМИ РМП с промежуточным риском.

Несмотря на то, что A. Morales et al. впервые показали эффективность БЦЖ-вакцины в лечении больных НМИ РМП еще в 1976 году, более сорока лет препарат широко применяется в клинической практике, точные механизмы противоопухолевого действия вакцины оставались неизученными. Снова интерес к выявлению механизма действия возник в последние годы, на фоне разработки и активного применения иммуноонкологических препаратов (чекпойнт-ингибиторов, или ингибиторов контрольных точек иммунитета). В настоящее время проводится изучение эффективности комбинации стандартной БЦЖ-терапии и чекпойнт-ингибиторов.

Гетерогенность клинических эффектов

БЦЖ-терапия обеспечивает частоту полных эффектов до 55-65 % при папиллярной опухоли высокого риска и до 70-75 % при CIS, при этом оптимальной схемой является индукционный курс из шести еженедельных внутрипузырных инстилляций препарата и далее курсы поддерживающей терапии каждые 3-6 месяцев на протяжении 1-3 лет [[iii], [iv]]. Тем не менее, у 25-45% больных отмечена первичная неудача лечения, у 40 % — развитие рецидива после зарегистрированного эффекта.

Выделяет 3 типа неудач иммунотерапии БЦЖ (консенсусное мнение экспертов 2015 года) [[v]]:

БЦЖ-рефрактерность

  • персистенция опухоли (неудача в достижении полной регрессии опухоли) после полного индукционного курса и 1 курса поддерживающей терапии (то есть к 6 месяцу с момента начала БЦЖ-лечения).
  • любая прогрессия опухоли по стадии и степени злокачественности после индукционного курса (то есть к 3 месяцу с момента начала БЦЖ-лечения)

— БЦЖ-рецидив –

  • рецидив заболевания, выявленный после достижения полной регрессии опухоли (контрольные осмотры для оценки эффекта – через 3 месяца при папиллярных опухолях и через 6 месяцев при CIS-опухолях)
  • Ранние (в первый 1 год лечения), промежуточные (после 1 года лечения, но не позже 2 лет) и поздние (после 2 лет с момента начла лечения)

— Непереносимость БЦЖ —

(1) Рецидив заболевания при незаконченном индукционном курсе. Вынужденная отмена лечения вследствие развития серьезных побочных проявлений и непереносимости БЦЖ.

БЦЖ-обусловленные иммунные реакции в опухоли

Вакцина БЦЖ содержит ослабленный живой штамм бактерии Mycobacterium bovis (Bacillus Calmette-Guerin, BCG). Внутрипузырная инстилляция БЦЖ приводит к выраженной воспалительной иммунной реакции, которая включает ряд этапов:

Прикрепление БЦЖ к уротелию

Обеспечивается за счет взаимодействия молекул на поверхности клеточной стенки бактерий и фибронектина на поверхности уротелия [[vi]]. Возможны два механизма: во-первых, путем разрушения гликозамингликанового слоя, и во-вторых, путем взаимодействия рецепторов и специфических лигандов — на поверхности бактериальных клеток вакцины экспрессируются антиген 85 и фибронектин-связывающий белок (FAP).

Процесс интернализации (поглощения) БЦЖ

В доклинических исследованиях обнаружено, что у 96% испытуемых высокая концентрация БЦЖ была в моче на протяжении первых 2 часов после инстиляции. К 6 дню после лечения лишь у 16 % испытуемых выявлялся остаточный уровень в моче. По данным экспериментальных исследований у лабораторных мышей, уровень БЦЖ значительно снижался через 24 часа после инстилляции вакцины [[vii]].

При моделировании предположено, что вакцина накапливается сначала в клетках уротелия в зоне повреждения тканей и затем проникает в макрофаги стенки мочевого пузырям [[viii]].

Redelman-Sidi et al. обнаружили различие в накоплении БЦЖ в опухолевых клетках в зависимости от активности PTEN-PI3K, RAS и CDC42-RAC1-PAK1 сигнальных путей [[ix]]. Увеличение накопления БЦЖ в опухоли наблюдается в случае гипоэкспрессии PTEN или активации сигналов RAS и PAK1.

Также установлено, что поглощение БЦЖ опухолевыми клетками зависит от опсонизации фибронектином и ингибируется молекулами семейства интегринов (анти-бета1-интегрином и анти-альфа5-интегрином) [[x]].

Индукция врожденного иммунитета

БЦЖ-терапия запускает местный и системный иммунные ответы. Внутрипузырная инстилляция БЦЖ приводит к взаимодействию клеток уротелия и антиген-презентирующих клеток (АПК), выделяющих цитокины и хемокины, способствующие миграции в стенку мочевого пузыря нейтрофилов и моноцитов (развитие грануломы после инстилляции). В первые 24 часа отмечается повышение уровня продукции IL-8, IL-15, фактора некроза опухоли (TNF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и др. цитокинов.

Активация антигенпрезентирующих клеток сопровождается миграцией иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров NK-клеток). Повторные инстилляции обеспечивают триггерный эффект выраженной иммунной реакции (первичный бустер-эффект). Цитотоксическую активность проявляют нейтрофилы, CD8+ Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги.

Индукция приобретенного иммунитета

Антигены БЦЖ, презентируемые на поверхности АПК и клеток уротелия, вступают во взаимодействие с рецептором CD4 Т-лимфоцитов, что приводит к активации и дифференцировке хелперных Т-лимфоцитов первого типа (Th1).

Хелперные Th1-клетки, продуцируя цитокины, выполняют важную роль в активации цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, которые распознают опухолевые клетки и цитолизируют их.

Клиническая эффективность БЦЖ-терапии коррелирует с преобладанием продукции цитокинов IL-2, IL-12, TNF, бета-TNF и гамма-интерферона (продуцируются Т-хелперами первого типа Th1).

Существенное улучшение результатов БЦЖ-терапии ассоциировано с увеличением опухоль-инфильтрирующих CD4+ Т-лимфоцитов, а также увеличением соотношения CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Внутрипузырная БЦЖ-инстилляция индуцирует инфильтрацию стенки мочевого пузыря CD4+ и CD8+ Т-клетками.

Неудача в БЦЖ-терапии коррелирует с преобладанием продукции IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10 (продуцируются Т-хелперами второго типа Th2).

Системный иммунный ответ, связанный с БЦЖ-терапией, проявляется увеличением пролиферации лимфоцитов, сывороточного уровня цитокинов (интерферон-гамма, IL-1, IL-2, IL-8, TNF и др.). В результате наблюдается развитие побочных явлений – повышения температуры тела и цистита, которые могут быть маркерами эффективности лечения. К частым местным реакциям относится бактериальный и химический цистит, гематурия с развитием в первые 48 часов после инстилляции. Системные побочные явления включают пирексию, гриппо-подобный синдром и астению; реже отмечают тяжелые системные реакции, как диссеминированный инфекционно-воспалительный процесс (БЦЖ-ит), манифестирующией под видом сепсиса, пневмонита, полиартрита или реактивного артрита, кожной сыпи, менингита, гепатита. Точные механизмы этого осложнения неизвестны, однако могут быть связаны с гематогенной диссеминацией БЦЖ вследствие нарушения уротелиального барьера, состояния иммунодефицита или реакции гиперчувствительности IV типа.

Развитие побочных явлений может наблюдаться в любой период проведения курса лечения, в том числе спустя несколько лет после терапии.

В случае тяжелых побочных явлений необходимо назначение курса противотуберкулезных и кортикостероидных препаратов. Дальнейшие курсы БЦЖ-иммунотерапии противопоказаны.

[i] Robertson A. G. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. //Cell. – 2017. – T. 171. C. 540–556.

[ii] Sylvester R. J. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. //European Urology. — 2006. – T. 49. –C. 466–465.

Читать еще:  Окситоцин: инструкция по применению уколов при беременности

[iii] Lamm D. L. et al. Maintenance Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. //Journal of Urology. – 2000. – T. 163. – C.1124–1129.

[iv] Sylvester R. J., van der Meijden A. P., Witjes J. A., Kurth K. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. //Journal of Urology. – 2005. – T. 174. – C.86–91.

[v] Kamat A. M. et al. Expert consensus document: consensus statement on best practice management regarding the use of intravesical immunotherapy with BCG for bladder cancer. //Nat. Rev. Urol. – 2015. – T.12. – C.225–235.

[vi] Bevers R. F., Kurth K. H. & Schamhart D. H. Role of urothelial cells in BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. // Br. J. Cancer. – 2004. – T. 91. – C.607–612.

[vii] Biot C. et al. Preexisting BCG-specific T cells improve intravesical immunotherapy for bladder cancer. //Sci. Transl Med. – 2012. – T.4. — № 137. – С. 137ra172.

[viii] Ingersoll M. A., Albert M. L. From infection to immunotherapy: host immune responses to bacteria at the bladder mucosa. //Mucosal Immunol. – 2013. – T. 6. – C.1041–1053.

[ix] Redelman-Sidi G., Iyer G., Solit D. B., Glickman M. S. Oncogenic activation of Pak1-dependent pathway of macropinocytosis determines BCG entry into bladder cancer cells. //Cancer Res. – 2013. – T.73 – C.1156–1167.

[x] Kuroda K., et al. Characterization of the internalization of Bacillus Calmette-Guerin by human bladder tumor cells. // J. Clin. Invest. – 1993. – T.91 – C. 69–76.

[1] Robertson A. G. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. //Cell. – 2017. – T. 171. C. 540–556.

[1] Sylvester R. J. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. //European Urology. — 2006. – T. 49. –C. 466–465.

[1] Lamm D. L. et al. Maintenance Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. //Journal of Urology. – 2000. – T. 163. – C.1124–1129.

[1] Sylvester R. J., van der Meijden A. P., Witjes J. A., Kurth K. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. //Journal of Urology. – 2005. – T. 174. – C.86–91.

[1] Kamat A. M. et al. Expert consensus document: consensus statement on best practice management regarding the use of intravesical immunotherapy with BCG for bladder cancer. //Nat. Rev. Urol. – 2015. – T.12. – C.225–235.

[1] Bevers R. F., Kurth K. H. & Schamhart D. H. Role of urothelial cells in BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. // Br. J. Cancer. – 2004. – T. 91. – C.607–612.

[1] Biot C. et al. Preexisting BCG-specific T cells improve intravesical immunotherapy for bladder cancer. //Sci. Transl Med. – 2012. – T.4. — № 137. – С. 137ra172.

[1] Ingersoll M. A., Albert M. L. From infection to immunotherapy: host immune responses to bacteria at the bladder mucosa. //Mucosal Immunol. – 2013. – T. 6. – C.1041–1053.

[1] Redelman-Sidi G., Iyer G., Solit D. B., Glickman M. S. Oncogenic activation of Pak1-dependent pathway of macropinocytosis determines BCG entry into bladder cancer cells. //Cancer Res. – 2013. – T.73 – C.1156–1167.

[1] Kuroda K., et al. Characterization of the internalization of Bacillus Calmette-Guerin by human bladder tumor cells. // J. Clin. Invest. – 1993. – T.91 – C. 69–76.

Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря (Vaccinum for immunotherape cancer of vesica urinaria)

Содержание

Русское название

Латинское название вещества Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Фармакологическая группа вещества Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Фармакология

Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря представляет собой культуру микробных клеток вакцинного штамма БЦЖ-1 (M.bovis BCG-1, Russia), лиофилизированную в 1,5% растворе натрия глутамата моногидрата.

Вакцина стимулирует иммунную систему и обладает противоопухолевой активностью.

При внутрипузырной инстилляции БЦЖ действует как неспецифический иммуномодулятор, вызывая целый комплекс иммунных реакций, в которые вовлекаются ряд клеток иммунной системы, включающий Т- и В-лимфоциты, макрофаги, целый ряд цитокинов.

После инстилляции микобактерий БЦЖ в мочевой пузырь они связываются с фибронектином и прикрепляются к стенке мочевого пузыря. Оставшаяся часть выводится с мочой в первые часы после инстилляции. Возможность проникновения микобактерий через слизистую оболочку мочевого пузыря не доказана.

Применение вещества Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Лечение неинвазивного уротелиального рака мочевого пузыря:

— лечение преинвазивного рака стадии Tis (carcinoma in situ).

Профилактика рецидива рака мочевого пузыря после радикального лечения:

— стадия Та (карцинома, инфильтрирующая только слизистую оболочку мочевого пузыря): Та G1–G2 при многоочаговой и/или рецидивирующей опухоли; Та G3;

— стадия Т1 (опухоль, инфильтрирующая субэпителиальную соединительную ткань и не затрагивающая мышечный слой мочевого пузыря);

— стадия Tis (преинвазивная карцинома, carcinoma in situ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность; активная форма туберкулеза; перенесенный ранее туберкулез; размер местной реакции на в/к введение туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более; врожденный или приобретенный иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например ВИЧ-инфекция, лейкемия, лимфома), лечение злокачественных новообразований (например цитостатики, облучение) или проведение иммуносупрессивной терапии (например ГКС); острый цистит или макрогематурия (до исчезновения клинических проявлений); перфорация мочевого пузыря; тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Травматическая катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря являются противопоказаниями для инстилляции БЦЖ в данный день.

Терапию БЦЖ можно начинать не ранее чем через 2–3 нед после трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР), биопсии мочевого пузыря или травматичной катетеризации (в зависимости от скорости заживления раны).

Не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Ограничения к применению

Малая емкость мочевого пузыря (менее 150 мл); лучевая терапия мочевого пузыря в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется (клинических исследований не проводилось).

Побочные действия вещества Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Побочные эффекты сгруппированы по группам в зависимости от частоты проявления, в пределах каждой группы эффекты расположены в порядке снижения их серьезности.

Общие осложнения: ощущение дискомфорта, тошнота, недомогание, озноб, лихорадка.

Заболевания мочевых путей: цистит и воспалительные (гранулематозные) реакции со стороны мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, сопровождаемое неприятными ощущениями и болью.

Нарушения репродуктивной системы: бессимптомный гранулематозный простатит.

Со стороны иммунной системы: транзиторная системная реакция на БЦЖ (лихорадка с температурой до 38,5 °C, гриппоподобные симптомы).

Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, 39,5 °C в течение по меньшей мере 12 ч; лихорадка с температурой >38,5 °C в течение по меньшей мере 48 ч; милиарная пневмония, вызванная БЦЖ; гранулематозный гепатит; отклонения показателей, характеризующих функцию печени; органные дисфункции (не относящиеся к мочеполовой системе) с гранулематозным воспалением, подтвержденным при биопсии; синдром Рейтера.

Травматическая инстилляция может привести к обусловленному БЦЖ сепсису с возможным развитием септического шока и риском летального исхода.

Перед каждой внутрипузырной инстилляцией вакцины БЦЖ следует исключить инфекцию мочевых путей (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря может увеличить риск распространения БЦЖ инфекций гематогенным путем). Если на фоне терапии вакциной БЦЖ выявляется инфекция мочевых путей, следует прервать лечение до тех пор, пока не будет завершен курс антибактериальной терапии и не нормализуется анализ мочи.

Сообщалось о случаях инфицирования имплантатов и трансплантатов у пациентов, например с аневризмой.

Сообщалось о единичных случаях, когда бактерии БЦЖ сохранялись в мочевыводящих путях на протяжении более 16 мес.

В случае лихорадки или макрогематурии введение вакцины следует отложить до купирования этих симптомов.

У пациентов с уменьшенной емкостью мочевого пузыря повышен риск сморщивания мочевого пузыря.

В группе HLA-B27 (лейкоцитарный антиген человека В27) позитивных пациентов увеличен риск развития реактивного артрита или синдрома Рейтера.

Препарат не должен применяться в тех же помещениях, а также теми сотрудниками, которые связаны с подготовкой цитотоксических препаратов для парентерального введения. Лица с установленным иммунодефицитом не должны работать с препаратом. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками.

Внутрипузырная терапия препаратом может вызвать развитие чувствительности к туберкулину и впоследствии затруднить интерпретацию туберкулиновых кожных проб при диагностике микобактериальной инфекции. Поэтому туберкулиновую пробу следует провести перед назначением вакцины.

Передача половым путем. Случаи передачи БЦЖ инфекции половым путем до сих пор не регистрировались, тем не менее в течение недели после применения во время полового акта следует использовать презерватив.

Больным, проходящим лечение, рекомендуется тщательно мыть руки и гениталии после мочеиспускания.

Пролившийся раствор препарата должен быть обезврежен с применением методов и режимов, указанных в действующих санитарных нормах и правилах для обеззараживания микобактерий.

Читать еще:  Что значит каверна — Значения слов

При попадании на кожу контаминированный участок необходимо обработать с использованием подходящего дезинфицирующего средства.

Уро-БЦЖ Медак (Uro-BCG Medac) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Производитель лиофилизата:

Производитель растворителя:

Упаковано:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Уро-БЦЖ Медак

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутрипузырного введения в виде порошка или пористой массы белого или почти белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: полигелин, декстроза безводная, полисорбат 80.

Флаконы вместимостью 25 мл (1) — пачки картонные.
Комплект: флаконы вместимостью 25 мл (1) + растворитель — 0.9% р-р натрия хлорида (контейнеры полимерные с соединительным фланцем и луеровским адаптером) 50 мл (1) + переходники с луеровским адаптером для катетера (1) + пакеты полиэтиленовые (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат бактериального происхождения. Уро-БЦЖ медак представляет собой лиофилизированную суспензию живых микобактерий БЦЖ.

Живые микобактерий вызывают неспецифический локальный иммунный процесс, обусловливающий противоопухолевую активность препарата.

Инстилляция БЦЖ приводит к увеличению уровня гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов, и возрастанию продукции цитокинов IL-1, IL-2 и IL-6, фактора некроза опухоли (TNF-альфа).

Фармакокинетика

Большая часть бацилл выводится вместе с мочой в первые часы после инстилляции. Факт проникновения микобактерий через слизистую оболочку мочевого пузыря не доказан.

Показания препарата Уро-БЦЖ Медак

Лечение преинвазивной карциномы (Tis, carcinoma in situ).

Профилактика рецидива рака мочевого пузыря после радикального лечения:

  • стадия Та (карцинома, инфильтрирующая только слизистую оболочку мочевого пузыря): Та G1-G2 при многоочаговой и/или рецидивирующей опухоли; Та G3;
  • стадия T1 (опухоль, инфильтрирующая субэпителиальную соединительную ткань, и не затрагивающая мышечный слой мочевого пузыря);
  • преинвазивная карцинома (Tis, carcinoma in situ).

Режим дозирования

Препарат применяют в виде инстилляций в мочевой пузырь.

За 3-11 суток до проведения иммунотерапии больному ставят внутрикожную пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении. Постановку пробы и учет ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Пробу Манту выполняют в противотуберкулезном диспансере или лицо, имеющее специальную справку-допуск. Применение препарата разрешается при размере папулы менее 17 мм в диаметре.

Для одной внутрипузырной инсталляции используют содержимое одного флакона.

При лечении преинвазивной карциномы Tis (carcinoma in situ), согласно стандартной схеме индукционной терапии, назначают 1 внутрипузырную инстилляцию Уро-БЦЖ медак 1 раз в неделю в течение 6 недель. Если ремиссии опухоли достичь не удалось, то 6-недельный курс терапии можно повторить, но только в случае, если это клинически оправдано. Далее после 4-недельного перерыва внутрипузырное лечение следует продолжить, используя одну из схем поддерживающей терапии, описанных ниже.

Для профилактики рецидива рака мочевого пузыря инсталляции БЦЖ следует начинать через 2-3 недели после трансуретральной резекции (ТУР) или биопсии мочевого пузыря, при отсутствии признаков травматической катетеризации. Согласно стандартной схеме терапии, назначают 1 внутрипузырную инстилляцию Уро-БЦЖ медак 1 раз в неделю в течение 6 недель. После этого назначают поддерживающую терапию с использованием одной из схем, описанных ниже. Поддерживающая терапия несомненно оправдана при опухолях с высокой степенью риска рецидива.

Согласно одной из двух стандартных схем поддерживающей терапии 1 внутрипузырная инстилляция Уро-БЦЖ медак назначается с интервалом 1 месяц в течение 12 месяцев. При другой схеме поддерживающей терапии назначают по 3 еженедельные инстилляции Уро-БЦЖ медак на 3-м, 6-м, 12-м, 18-м , 24-м, 30-м и 36-м месяце от начала индукционного курса терапии. По этой схеме за 3 года проводится в общей сложности 27 инстилляций Уро-БЦЖ медак.

Указанные выше схемы лечения были использованы у большого количества пациентов с применением препаратов различных штаммов БЦЖ. В настоящее время нельзя утверждать, что какая-либо из этих схем превосходит другую.

Правила введения препарата

Уро-БЦЖ медак следует вводить в тех же условиях, которые предусмотрены для внутрипузырной эндоскопии. Пациенту не следует пить в течение 4 ч до процедуры и 2 ч после инстилляции. Перед инстилляцией следует опорожнить мочевой пузырь. Уро-БЦЖ медак вводят в мочевой пузырь при помощи эластичного катетера. Введенная суспензия Уро-БЦЖ медак должна оставаться в мочевом пузыре, по возможности, в течение 2 ч. Для достижения равномерного контакта суспензии со всей поверхностью слизистой мочевого пузыря желательно, чтобы пациент менял положение тела и при возможности как можно больше двигался. Лежачих больных необходимо переворачивать со спины на живот и наоборот каждые 15 мин. Через 2 ч после инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь в емкость, содержащую 500 мл дезинфицирующего раствора (5% раствор хлорамина), время экспозиции 6 ч.

При отсутствии у пациента противопоказаний после каждой инстилляции в течение 48 ч рекомендуется проведение гипергидратации.

Для лечения препаратом Уро-БЦЖ медак пожилых пациентов особых инструкций не предусмотрено.

Инструкция по использованию

Перед использованием препарат Уро-БЦЖ медак в асептических условиях должен быть восстановлен до состояния суспензии:

I) в случае упаковки, содержащей только флакон с лиофилизатом в картонной пачке — с использованием 50 мл доступного коммерческого препарата натрия хлорида раствора 0.9% для инъекций.

II) в случае упаковки, содержащей комплект — флакон с препаратом, растворитель, переходник для катетера и пакет полиэтиленовый — при помощи входящего в комплект 50 мл растворителя — натрия хлорида раствора 0.9% в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером.

Процедура приготовления суспензии и подготовки препарата для инстилляции.

Необходимо работать в перчатках.

Восстановленную суспензию препарата необходимо предохранять от действия дневного солнечного света и использовать сразу после приготовления. Флакон из-под вакцины и инфузионную систему с катетером после использования помещают в дезинфицирующий раствор (5% раствор хлорамина) на 6 ч. Допускается дезинфекция инструментария кипячением в течение 40 мин.

Видимые макрочастицы препарата не влияют на его эффективность и безопасность.

I) Если используется упаковка, содержащая в картонной пачке только флакон с лиофилизатом, то для приготовления суспензии препарата для внутрипузырного введения в качестве растворителя используют любой коммерческий препарат — натрия хлорида раствор 0.9% для инъекций. Приготовление суспензии и ее введение производят с соблюдением правил антисептики.

С флакона с лиофилизатом удаляют защитную пластиковую крышку.

Из используемого контейнера с растворителем с помощью подходящего стерильного шприца с иглой внутренним диаметром 0.8 мм отбирают 20 мл растворителя, после чего, проколов резиновую пробку флакона с лиофилизатом, медленно вводят раствор из шприца во флакон. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения лиофилизата.

После этого с помощью стерильного шприца с иглой внутренним диаметром 0.8 мм переносят содержимое флакона в стерильный контейнер, доводят объем натрия хлорида раствором 0.9% для инъекций до 50 мл и перемешивают.

Полученную суспензию препарата вводят в мочевой пузырь с помощью подходящего катетера.

II) Если используется комплект, содержащий флакон с лиофилизатом, 50 мл растворителя (натрия хлорида раствор 0.9%) в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером, переходник с луеровским адаптером для присоединения катетера и полиэтиленовый пакет для утилизации использованных материалов, то порядок действий должен быть следующим:

1. Открыть защитный пакет, в который упакован контейнер с растворителем, но не извлекать контейнер полностью. Таким образом, луеровский адаптер инсталляционной системы до последнего момента будет защищен от контаминации инородными частицами и инфекционными агентами.

2. Снять крышки с флакона и с соединительного фланца контейнера с растворителем. Приготовить пакет для утилизации отходов.

3. Плотно прижать флакон с лиофилизатом к фланцу контейнера с растворителем.

4. Надломить защитный механизм в трубке адаптера соединительного фланца, обеспечив проходимость установленного соединения.

5. Перевернуть систему так, чтобы флакон оказался снизу, и позволить растворителю проникнуть во флакон. При этом необходимо избегать чрезмерного усилия давления на контейнер с тем, чтобы исключить разгерметизацию системы. Осторожно покачивая флакон, добиться полного растворения лиофилизата.

6. Перевернуть комбинированную систему так, чтобы флакон находился сверху, и позвольте приготовленной суспензии перетечь через соединение в контейнер с растворителем. Убедиться, что суспензия полностью перетекла в инстилляционную систему. Флакон не удалять.

7. Держать инстилляционную систему вертикально. Теперь полностью удалить защитный пакет.

В случае использования уретрального катетера с луеровским наконечником соединить луеровский наконечник инсталляционной системы с луеровским наконечником катетера. Надломить закрывающий механизм в трубке, обеспечив проходимость установленного соединения с катетером, и произвести инстилляцию препарата в мочевой пузырь.

В случае использования уретрального катетера с коническим наконечником следует использовать входящий в состав комплекта переходник-адаптер для катетера. Соединить луеровский наконечник инсталляционной системы с луеровским наконечником адаптера. Соединить адаптер для катетера с катетером. Надломить закрывающий механизм в трубке луеровского адаптера, обеспечив проходимость установленного соединения с катетером, произвести инстилляцию препарата в мочевой пузырь.

8.После окончания введения препарата извлечь катетер из мочевого пузыря и освободить катетер от остатков препарата, впустив через него небольшое количество воздуха в инстилляционную систему из окружающей атмосферы. После этого поместить инстилляционную систему с катетером в пакет для отходов.

Утилизацию отходов и использованных материалов проводят в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении по обращению и утилизации инфекционных материалов (живая вакцина БЦЖ). В условиях лечебного учреждения дезактивация отходов и использованных материалов может быть проведена путем паровой стерилизации под давлением 0.15 МПа при температуре 126±2°С в течение 90 мин (СП 1.3.2322-08) или путем выдерживания их в дезинфицирующем растворе (5% раствор хлорамина) в течение 6 ч (в соответствии с СП 3.3.2.1120-02).

Побочное действие

Побочные реакции при терапии лекарственным средством Уро-БЦЖ медак наблюдаются достаточно часто, но обычно не носят тяжелого характера и, как правило, являются преходящими. Побочные реакции обычно усиливаются с увеличением числа инсталляций БЦЖ.

Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Фигурин К. М.

Рассмотрено современное состояние проблемы лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с использованием вакцины БЦЖ . Приведены данные метаанализов зарубежных исследований по изучению эффективности применения БЦЖ-терапии при данной патологии.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Фигурин К. М.

Intravesical BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer

The paper considers the state-of-the-art of BCG vaccine treatment for non-muscle invasive bladder cancer . It gives data on the meta-analyses of foreign studies of the efficiency of BCG therapy in this pathology.

Текст научной работы на тему «Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря»

Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря

ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Константин Михайлович Фигурин kfigurin@mail.ru

Рассмотрено современное состояние проблемы лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с использованием вакцины БЦЖ. Приведены данные метаанализов зарубежных исследований по изучению эффективности применения БЦЖ-терапии при данной патологии.

Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, вакцина БЦЖ, внутрипузырная БЦЖ-терапия, эффективность, побочные явления

Intravesical BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer K.M. Figurin

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper considers the state-of-the-art of BCG vaccine treatment for non-muscle invasive bladder cancer. It gives data on the meta-analyses of foreign studies of the efficiency of BCG therapy in this pathology.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, vaccine, intravesical BCG therapy, efficiency, adverse events

Вакцина БЦЖ применяется при раке мочевого пузыря (РМП) более 30 лет и является наиболее эффективным препаратом для внутрипузырной терапии. Несмотря на длительное изучение БЦЖ-терапии, остается много неясных вопросов, а результаты различных исследований часто противоречивы. В связи с этим мы решили рассмотреть современное состояние проблемы лечения мышечно-неинвазивного (МНИ) РМП с использованием вакцины БЦЖ.

Штамм БЦЖ был получен в результате 13-летнего (1908-1921 гг.) культивирования вирулентного штамма M. bovis на желчноглицериновой питательной среде. После 230 пассажей с интервалами 2 нед Каль-метт и Герен получили штамм, потерявший исходную вирулентность. Он был назван по имени авторов — Bacillus Calmette-Guerin (BCG) и стал использоваться для вакцинации человека против туберкулеза. В дальнейшем было отмечено, что у больных туберкулезом реже развиваются злокачественные опухоли. Это послужило основанием для изучения эффективности БЦЖ при злокачественных новообразованиях.

В 1976 г. A. Morales и соавт. опубликовали результаты внутрипузырного применения БЦЖ у больных поверхностным РМП [1]. С тех пор применение вакцины БЦЖ при МНИ РМП получило широкое распространение.

Следует сказать, что первоначально полученный штамм БЦЖ был передан в различные лаборатории мира, где для сохранения он многократно перевивал-

ся. В результате новых пассажей микобактерии, сохранив свою антигенную активность, приобрели некоторые отличительные свойства.

Проспективных исследований, посвященных сравнению эффективности и токсичности различных штаммов БЦЖ при РМП, очень мало. В ходе исследования W.P. Witjes и соавт. применялись БЦЖ RIVM, БЦЖ Tice и ММС при РМП рТа-рТ1 и карциноме in situ (CIS). Пятилетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 57 % при применении ММС, 54 % при использовании БЦЖ RIVM и 36 % при применении БЦЖ Tice. ММС и БЦЖ RIVM были одинаково эффективны (р = 0,53), ММС был более эффективен, чем БЦЖ Tice (р = 0,01); достоверных различий между штаммами БЦЖ не было (р = 0,07) [2].

В метаанализе Sylvester и соавт., опубликованном в 2002 г., авторы не нашли различий в эффективности штаммов Pasteur, Frappier, Tice, Connaught и RIVM [3].

Не найдено различий в эффективности между различными штаммами БЦЖ (Pasteur, Connaught, RIVM, Tice, Tokyo 172, Danish 1331) и в другом метаанализе 25 рандомизированных исследований [4].

G.N. Thalmann и соавт. применяли БЦЖ после трансуретральной резекции (ТУР) у 80 больных МНИ РМП группы высокого риска. Сорок два пациента получали БЦЖ Immucyst (1 инстилляция = 1,5-5 х 108 КОЕ), а 38 — БЦЖ Oncotice (1 инстилляция — 5 х 108 КОЕ). Медиана времени наблюдения — 2,6 года. Рецидивы заболевания выявлены у 31 % боль-

ных, получавших БЦЖ Immucyst, и у 68 % пациентов, получавших БЦЖ Oncotice (р = 0,02). Побочные эффекты были сравнимы [5].

В целом, однако, считается, что все образованные субштаммы обладают эффективностью при МНИ РМП.

Механизм действия БЦЖ

В настоящее время общепризнано, что механизм противоопухолевого эффекта БЦЖ является иммунным, причем важную роль играет действующая иммунная система организма-хозяина опухоли.

Для развития местной иммунной реакции необходимо связывание БЦЖ со стенкой мочевого пузыря. В ответ на микобактериальную стимуляцию клетки уро-телия выделяют цитокины, включая интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухолей а, интерферон (ИФН) у. Через несколько часов после инстилляции БЦЖ развивается сложный каскад про-воспалительных реакций. Стенку мочевого пузыря инфильтрирует большое количество нейтрофилов, моноцитов — макрофагов, которые выделяют свои характерные цитокины и хемокины в дополнение к вышеуказанным. Это вызывает приток различных подвидов лимфоцитов, например CD4+-T-лимфоцитов, и баланс выделяемых цитокинов смещается в сторону цитокинов T-хелперов 1-го типа [6]. Последующее эффективное уничтожение клеток РМП зависит от функции CD4+-и CD8+-T-лимфоцитов, а также естественных киллеров (NK-клеток). Эти цитотоксические T-лимфоциты, и особенно NK-клетки, по-видимому, являются основными исполнителями, уничтожающими клетки РМП при БЦЖ-иммунотерапии [7].

За более чем 30-летнее применение вакцины БЦЖ при МНИ РМП применялись и продолжают применяться различные разовые дозы препарата. Однако прослеживается тенденция к уменьшению применяемых доз, что обусловлено в первую очередь необходимостью снижения токсичности БЦЖ-терапии.

J.A. Martinez-Pineiro и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании применяли дозы БЦЖ (Connaught) 81 мг (1-я группа) и 27 мг (2-я группа) у 155 больных МНИ РМП с высоким риском и не получили достоверных различий в эффективности: прогрессия отмечена в 24,7 и 26 %, отсроченная ци-стэктомия проведена в 8,4 и 9,5 %, опухолеспецифическая выживаемость составила 86,96 и 83,7% в 1-й и 2-й группах соответственно. Авторы заключили, что 3-кратно уменьшенная доза столь же эффективна, как и стандартная при МНИ РМП стадии T1G3 и CIS [8].

A. Ojea и соавт. в мультицентровом кооперированном проспективном рандомизировнном исследовании применяли у 430 больных РМП со стадиями ТаG2,

T1G1-2 без CIS адъювантную терапию вакциной БЦЖ (Connaught) в дозах 27 и 13,5 мг и митомицином в дозе 30 мг. БРВ была значительно выше в группе применения БЦЖ 27 мг по сравнению с группой мито-мицина; не было статистических различий между группами БЦЖ, а также между группой БЦЖ 13,5 мг и группой митомицина. Безрецидивный интервал был достоверно больше при применении БЦЖ в дозе 27 мг. Локальная и системная токсичность также была выше в группе БЦЖ 27 мг. Авторы пришли к выводу, что 1/3 стандартной дозы БЦЖ (27 мг) является минимальной эффективной дозой при адъювантном лечении опухолей промежуточного риска [9].

M. Unda и соавт. также сравнили долговременные результаты применения БЦЖ в дозах 81 и 27 мг. Авторы отметили одинаковую эффективность при длительном наблюдении в отношении прогрессии, общей и опухолеспецифической выживаемости. Кроме того, при применении редуцированной дозы было достоверно меньше локальных (р = 0,017) и системных (р = 0,042) побочных эффектов. Все это позволило рекомендовать редуцированную дозу, особенно для поддерживающего лечения [10].

Внутрипузырные инстилляции БЦЖ в мочевой пузырь начинают через 3-4 нед после ТУР мочевого пузыря. Это время необходимо для заживления раневых поверхностей и предотвращения системных осложнений. Однако некоторые авторы считают возможным начинать лечение в более ранние сроки [11].

Режим внутрипузырной БЦЖ-терапии с 6 еженедельными инстилляциями, предложенный A. Morales и соавт. [1], применяется до сих пор в большинстве исследований и считается стандартным индукционным курсом. Однако приблизительно у 40 % больных одного 6-недельного индукционного курса иммунотерапии недостаточно для полной регрессии опухоли, тогда как у большинства из них ответ на лечение появляется после повторного 6-недельного курса. Как правило, речь идет

о пациентах с CIS. МНИ РМП, персистирующий после 2-го индукционного курса, считается БЦЖ-рефрак-терным.

С целью снижения частоты побочных эффектов некоторые авторы увеличивают интервал между инстилляциями [12].

Как правило, время удерживания БЦЖ в мочевом пузыре составляет 1-2 ч. Некоторые авторы для уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов уменьшают время удерживания до 30 мин [13].

Вопрос о поддерживающей терапии все еще обсуждается, поскольку результаты различных исследований противоречивы.

В контролируемом рандомизированном исследовании SWOG [14] было показано, что поддерживающее лечение, проводимое 3-недельными циклами через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес после индукционного курса, привело к значительному снижению частоты рецидивов: при сроке наблюдения, превышающем 7 лет, частота рецидивов составила 53 % в группе больных без поддерживающей терапии и 25 % в группе с поддерживающей иммунотерапией (р 3 см, мультифокальное поражение, сопутствующая CIS, вовлечение предстательной железы) рекомендуется отдать предпочтение радикальной цистэктомии [47, 49].

Независимыми предсказателями прогрессии опухоли у 1062 больных МНИ РМП, получавших БЦЖ в ходе 4 рандомизированных исследований CUETO, были: рецидивный рак, высокий показатель G, стадия Т1, рецидив при первой цистоскопии [11]. Во мно-

гих работах женский пол отмечается как неблагоприятный фактор развития рецидива и прогрессии [11, 50].

Отмечена более низкая эффективность БЦЖ-терапии и повышенный риск рецидива и прогрессии у больных пожилого возраста [51, 52].

БЦЖ-терапия потенциально противопоказана из-за угрозы развития тяжелых осложнений в некоторых ситуациях. К ним относятся: промежуток времени после ТУР

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:

Adblock
detector